作为一个处于临床研究阶段的癌症治疗新靶点，针对SHP2的新药开发颇具难度，业界一度有“不可成药”的说法。这一魔咒或将很快被打破。2月18日晚间，加科思发布公告披露，公司自主研发的SHP2抑制剂JAB-3312与KRAS G12C抑制剂戈来雷塞联合用药获国家药监局批准注册性三期临床试验。JAB-3312成为全球首个与KRAS G12C抑制剂联合用药进入三期注册性临床研究的SHP2抑制剂。

目前全球已上市的KRAS G12C抑制剂中，还未有KRAS G12C突变的一线非小细胞肺癌疗法获批，加科思的JAB-3312和戈来雷塞均为口服制剂，该联合疗法也是全球首个双口服抑制剂在一线治疗非小细胞肺癌的临床试验中获批进行三期注册临床试验的联合疗法。

国产自研二代SHP2抑制剂全球研发进展最快

JAB-3312是一种高选择性的SHP2抑制剂，具有同类最佳潜力。加科思于2018年启动SHP2抑制剂的临床试验，目前正在中国、美国和欧洲进行多项JAB-3312的临床试验，包括和戈来雷塞等项目的联合用药试验。加科思在2023年欧洲肿瘤内科学会年会发布的数据显示，在129位非小细胞肺癌患者中，有58位一线治疗的患者（包括7个剂量组）ORR（客观缓解率）为65.5%，DCR（疾病控制率）为100%。其中在800毫克戈来雷塞（每日一次）及2毫克JAB-3312（每日一次，给药一周停药一周）联用的剂量组中，ORR为86.7%，该临床研究在持续入组中。

此次在中国获批的研究是一项随机阳性药对照的三期临床试验，旨在评估JAB-3312与戈来雷塞联合用于KRAS G12C突变的一线非小细胞肺癌患者的疗效及安全性，试验的对照组是目前一线非小细胞肺癌的标准疗法，即PD-1抗体和化疗联合治疗。

研报指出，加科思是全球第二家将SHP2抑制剂推向临床的公司，JAB-3312是目前全球唯一的第二代SHP2抑制剂，临床剂量低于第一代分子20倍，并且可以采用非间歇性给药模式，具备提升药效和降低毒性等优势，具备更高成药性的可能，有望在同类竞争产品中脱颖而出。该药此前已获得美国食品药品监督管理局用于食道癌治疗的孤儿药认定。

天风证券预计。JAB-3312有望于2026年在中国获批上市，2027年在海外获批上市。上市后的前三年（即2026-2028年），JAB-3312的中国市场收入预计分别为11.08亿元、10.37亿元、15.92亿元；海外市场上市后前三年（即2027-2029年）收入预计分别为2.45亿元、4.04亿元、5.59亿元；2027-2029年全球市场收入预计分别为12.82亿元、19.96亿元、26.68亿元。

开发难度大，仍吸引众多企业布局

加科思官网发布的信息显示，SHP2，也称为PTPN11，是一种磷酸酶，能够对底物蛋白去磷酸化，是调控细胞功能的重要分子。

研究发现，SHP2既可以作为磷酸酶发挥显著的致癌功能，也可以环境依赖的方式作为肿瘤抑制因子。靶向SHP2可起到多重抗肿瘤作用。SHP2抑制剂与靶向RTK（如EGFR和ALK）和RAS信号通路下游节点的各种疗法联用，能提高肿瘤对靶向治疗的敏感性，有助于克服肿瘤细胞的旁路耐药性。

SHP2一度被认为是不可成药靶点，直到2016年，诺华公布了首个针对SHP2的变构抑制剂的研发进展，将研究重点转向SHP2的变构模式，SHP2抑制剂研发迎来突破。但针对这一靶点的药物开发，难度依然不小，其中不乏放弃者。

2018年，Revolution Medicines曾与赛诺菲就SHP2抑制剂RMC-4630达成独家授权许可协议，但2022年12月，赛诺菲将该药的权益退还给Revolution Medicines。业内猜测，赛诺菲选择放弃，或是受临床结果不理想的影响。

目前全球市场内还没有成功开发并商业化的同类产品，尽管开发难度大，但依然不乏“勇者”。

新京报记者查询智慧芽全球新药情报库看到，截至2月20日，全球共有35款SHP2抑制剂在研发，除了加科思外，布局该靶点的还有辉瑞、诺华、诺诚健华、微境生物、倍特药业、海正药业、君实生物、豪森药业、贝达药业等企业及研究机构。其中17款进入临床试验，绝大多数尚处早期的一期临床试验。加科思自主研发的JAB-3312是全球研发进展最快、也是唯一进入三期临床试验的SHP2抑制剂，研发进展速度已经快于首个进入临床试验的诺华TNO-155。此外，还有Revolution Medicines的RMC-4630、BridgeBio Pharma的BBP-398、勤浩医药的GH21、歌斐木生物/青峰药业的BR-790、Erasca的ERAS-601、诺华的TNO-155均进入1/2期临床试验，另有11款SHP2抑制剂处于一期临床试验。

SHP2抑制剂的开发为何难？对此，太平洋证券医药行业分析师霍亮博士告诉新京报记者，所有的新靶点开发都很漫长，KRAS是人类发现的第一个癌基因，40多年才被开发成药。P53也有几十年的历史了，目前全球只有1个药物上临床。分子生物学的机制十分复杂，学术界需要经过大量的研究才能找到靶点和疾病之间的关系，而工业界的科研成果转化则需要进一步探索药物和靶点之间的结合如何治疗疾病，这当中的每一个环节都是“摸黑探索”，需要根据未知的试验结果进行优化。

“SHP2作为一个处于临床研究阶段的癌症治疗新靶点，工业界需要清晰地回答它在肿瘤发生、发展以及转移时的作用，尤其是其对免疫微环境的影响，这些问题对SHP2抑制剂的转化医学研究意义重大。”霍亮博士表示，未来还需开展更深入的机制研究，以阐明SHP2在不同细胞与肿瘤微环境中的确切功能，从而使SHP2变构抑制剂能够更加安全有效地造福广大肿瘤患者。

作为目前研发进展最快的SHP2抑制剂，加科思的JAB-3312能否如预测般打破“不可成药”魔咒，在两年后成功获批上市，值得期待。

新京报记者 王卡拉