“孤独”的研发：孤独症临床可用药寥寥无几，均非针对核心症状
2022-04-02 09:31
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新京报讯（记者 王卡拉）4月2日是世界孤独症日。据世界卫生组织估计，全球每160个人中就有1个孤独症谱系障碍（以下简称“孤独症”）患者，其核心症状为社交障碍、语言交流障碍和重复刻板行为，此外还有多动、攻击、自伤、睡眠障碍等问题。然而，针对孤独症治疗的药物却寥寥无几。
暂无针对核心症状的药物上市
智慧芽全球新药情报库数据显示，全球仅有30款药物的在研适应症中包含孤独症，其中有7款药物获批上市，但获批适应症并不一定包含孤独症。在美国，仅批准两款药物——利培酮及阿立哌唑用于孤独症治疗，且均不是针对核心症状。截至目前，全球无一款针对孤独症核心症状的药物上市。
利培酮最初被开发用于治疗精神分裂症。2006年，美国食药监局（FDA）批准强生公司的利培酮用于治疗5至16岁自闭症儿童的易怒反应,这是FDA批准的首个用于治疗儿童孤独症的药物。丁香园Insight数据库显示，利培酮1999年获批进入中国，已获批的适应症包括孤独症、精神分裂症、精神发育迟滞、双相情感障碍、躁狂等。
阿立哌唑是一款多巴胺系统稳定剂，为第三代抗精神病药物，由美国药企百时美施贵宝和日本药企大冢制药联合开发。2009年，阿立哌唑被FDA批准用于治疗孤独症儿童的易怒反应，成为除利培酮以外的另一个可用于孤独症儿童的药物。2016年9月，阿立哌唑在日本获批用于治疗孤独症相关的烦躁易怒症状。
国内方面，以“孤独症”或“自闭症”为关键词在丁香园Insight数据库进行搜索，仅有杨森制药的利培酮获批上市。四川大冢制药的阿立哌唑针对抽动障碍、自闭症适应症的药物上市申请，于2021年7月1日获国家药监局受理，已被纳入优先审评审批。
17款在研药进入临床阶段
截至目前，全球共有17款在研适应症包含孤独症的药物进入到临床试验阶段，其中6款处于Ⅰ期临床、7款处于Ⅱ期临床，3款处于Ⅲ期临床，1款进展到Ⅲ期临床宣告流产。智慧芽全球新药情报库数据显示，另外还有4款处于临床前研究阶段，1款处于药物发现阶段。
罗氏拥有最多的在研ASD药物项目，其开发的后叶加压素1a（V1a）受体拮抗剂Balovaptan便是在进入Ⅲ期临床后宣告失败。该药曾在2018年获得FDA授予的治疗孤独症的“突破性药物资格”，是针对孤独症核心症状的唯一进入Ⅲ期临床试验的药物。美国生物技术网站Fierce Biotech发布的信息显示，罗氏在2020年第一季度财报中宣布，Balovaptan流产。另外4款孤独症在研药物，分别为RO-7017773（Ⅱ期临床）、RG-7816（Ⅰ期临床）、[11C]RO15-4513（Ⅰ期临床）、RO6953958（Ⅰ期临床）。
在研药物中进展最快的，是海普瑞参股公司Curemark的孤独症新药CM-4612（也称为“CM-AT”），目前正在美国申请新药上市。资料显示，该药是一种通过改善消化功能来治疗孤独症的候选药物，以纠正孤独症儿童因消化酶不足所造成的缺陷，提高血液中必需氨基酸的浓度，以此来缓解孤独症的核心症状和伴生症状。
美国专注孤独症药物开发的Yamo制药2018年5月宣布，FDA授予其开发的酪氨酸羟化酶抑制药L1-79快速通道认定，用于缓解ASD患者的社会化和沟通症状。L1-79已显示出其有潜力解决孤独症核心症状治疗中未得到满足的医疗需要，其获得快速通道认定主要基于Ⅱ期临床研究的数据。研究结果显示，患者用药后，受ASD影响的核心症状均有所改善，但还需通过进一步研究证实。Yamo制药计划对青少年、成人和儿童进行ASD的临床研究，进一步探讨L1-79改善ASD核心社会化和沟通症状的潜力，该药目前仍处于Ⅱ期临床试验阶段。
临床阶段的生物制药公司Axial Therapeutics2021年11月宣布，治疗与孤独症相关易怒症的候选药物AB-2004，其2b期临床试验第一例患者开始成功接受治疗。AB-2004是一类首创小分子类药物，能够选择性阻滞某些肠道菌群代谢产物进入血液，阻止这些代谢产物到达大脑，是一种通过调节脑肠轴来治疗ASD的药物，目前处于Ⅱ期临床试验阶段。
2020年7月30日，制药巨头诺华与基因编辑技术公司Sangamo Therapeutics宣布，双方将签署一项高达7.95亿美元的全球合作协议，开发和商业化基因调控疗法，以解决包括ASD在内的三个神经发育障碍疾病。诺华将拥有Sangamo基因组调控技术的专有权，该技术将针对与神经发育障碍相关（包括智力障碍和孤独症）的三个未公开基因。该项目尚处于临床前研究阶段。
布美他尼“老药新用”引关注
2021年2月，上海交通大学医学院附属新华医院官网发布消息称，该院李斐教授领衔的团队与复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰教授、罗强副研究员团队、英国剑桥大学Barbara J Sahakian教授团队等合作，在《Science Bulletin》杂志上在线发表最新研究成果：布美他尼“老药新用”，可有效干预小年龄孤独症患儿。这一研究成果有望填补该领域药物治疗的空白。
布美他尼是儿科临床广泛使用的利尿剂“老药”，价格便宜，药性温和，副作用小。据李斐教授介绍，“旧酒装新瓶”并非毫无依据，将布美他尼应用于孤独症患者是基于一种假设：布美他尼可以调节中枢神经系统的氯离子稳态，从而恢复自闭症相关的脑功能。既往临床试验样本量小、年龄跨度大、缺乏安慰剂对照，对小年龄自闭症患者的安全性和有效性尚不明确。
李斐教授同时强调，现有的研究可以看出，孤独症可能存在病因异质性，不同孤独症患者对布美他尼治疗效果存在差别。今后将深入研究，一方面在严格设计的多中心大样本临床研究中验证结果，一方面还需要综合考虑孤独症病因、病理机制等，找寻适用布美他尼的生物标志物，进而明确最佳适用人群。此外，低龄儿童的药物使用需要在仔细检查和评估以后，在医生指导和监测下使用。
此研究结果发布后，新华医院接到很多咨询，包括患者家属及相关领域的医生和学者。在随后接受媒体采访中，新华医院方面表示，公开发表的仅是阶段性药物干预的治疗效果，还没有到最终的研究结果，希望公众对这项进行中的研究保持谨慎乐观，也要再有一点耐心让团队继续工作下去。据悉，这项临床研究将继续开展，课题组也注册了真实世界临床研究，同时也会对现有加入临床试验的患儿进行更为精准的治疗以及随访观察。
北京儿童医院精神心理科主治医师王芳表示，还有一些科研人员也在开展一些科研实验，包括研究益生菌、催产素等对孤独症核心症状的效果，但尚未进入临床应用。“我们期待有改善核心症状的药物出现，这也是科研努力的方向。从整体效果来看，还不能因为某一款药物而放弃干预训练。”
校对 付春愔
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王卡拉
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