在微观分子世界里

如果把药物研发比作搭建乐高城堡

那么酰胺键就是最常用的“连接件”

这种“碳-氮-氧”组合的小小结构

却是60%以上临床药物的核心骨架

然而搭建这个连接件的传统方法

伴随着大量化学废料的产生

近日，北京大学化学与分子工程学院雷晓光团队

在Science杂志上发表的最新研究

为这场分子施工带来了变革性的技术进化

电影《我不是药神》中描述的

抗白血病明星药物伊马替尼

有了更高效的新制法

行业难题：

从“燧石取火”到“魔法试剂”的探索史

酰胺键的相关研究，是整个现代生物制药产业最根本的化学基石之一。把多肽比作项链，氨基酸是珠子，酰胺键就是串起珠子的链接，没有这种粘合剂（酰胺键/肽键），就无法建造出各式各样的作品（蛋白质药物）。当今大部分重要的生物药（从胰岛素到抗癌抗体），都离不开这一核心技术。

19世纪的化学家合成酰胺键，如同原始人燧石取火——将羧酸与胺混合后暴力加热到150℃以上，靠运气得到产物，许多娇贵分子在高温下早已“奄奄一息”。后来，化学家学会“先发制人”——先将羧酸变成脾气火爆的酰氯，再让它与胺反应。但酰氯怕水又不稳定，空气中一丝水汽就能让它失效。

酰胺键合成的传统化学方法

20世纪初，诺贝尔化学奖得主埃米尔·费歇尔，首次用化学方法实现了在多肽中酰胺键的构建。之后，多肽研究兴起，化学家需要更温和的“分子缝纫术”。1955年，DCC（N,N'-二环己基碳二亚胺）登上舞台。它像一位“分子红娘”，一手拉住羧酸，一手拉住胺，促成结合后自己化身固体沉淀离去。这一发明开启了现代多肽化学的大门，催生了多肽固相合成等经典工作。这一发明，让多种天然产物、药物分子、多肽/蛋白质的合成首次在室温下成为可能，开启了现代多肽化学的大门。随后，EDC、HATU、TBTU等更强大的酰胺缩合试剂家族出现，催生了多肽固相合成。

梅里菲尔德因发展出依预定顺序合成氨基酸链或多肽的固相合成方法，于1984年获得诺贝尔化学奖。但这些方法产生的“建筑垃圾”依然难以去除，且几乎所有的合成都依赖羧酸底物。

突破瓶颈：

告别“羧酸依赖”的思维革命

摆脱对羧酸和化学缩合试剂的依赖，发展全新的酰胺键构建逻辑，成为化学与生命科学领域的重要挑战。现有生物催化方法虽环保，却催化活性低、底物适用性窄，且同样无法逃脱“羧酸依赖”的困境。

2026年1月29日，北京大学雷晓光团队在science上发表的长文“Engineered aldehyde dehydrogenases for amide bond formation”，提出了一种变革性解决方案：通过对自然界中经典的醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase, ALDH）进行理性改造，成功将其转化为氧化型酰胺合成酶（oxidative amidase, OxiAm），让醛直接与胺在水中“牵手”生成酰胺！

酶工程“魔法”：

如何让分子在水中“精准匹配”？

这项研究的精妙之处在于对酶催化路径的“重新建构”。天然ALDH在催化醛向羧酸转化时，会形成一个硫酯中间体，但这一中间体通常被水分子迅速水解生成羧酸。

研究团队提出，通过精准改造酶的活性位点结构并引入胺分子这一非天然底物，使胺类底物优先于水分子进攻该中间体，从而直接生成酰胺。

基于这一设想，研究人员对ALDH中四个高度保守的关键氨基酸残基进行了理性突变。X射线晶体学结构解析表明，这些突变显著拓宽并疏水化了酶的催化口袋，为胺底物的进入和定位提供了有利条件。这就好比在拥挤的分子派对上，为胺底物预留了专属座位，让它能“捷足先登”。

变革性酰胺键生物合成操作演示

在温和的水相条件下，OxiAm能高效催化多种醛与胺反应，展现出良好的底物普适性。与传统方法相比，该体系无需贵金属或有毒氧化剂；与已有生物方法相比，则完全摆脱了对羧酸、ATP或高能酰基供体的依赖，代表了一种全新的生物催化反应类型。

更巧妙的是，团队还将OxiAm与醇脱氢酶结合，构建了两步酶级联反应——常见、稳定的醇类底物先被氧化为醛，再直接转化为酰胺。这一设计将合成起点前移至更低活化态的醇原料，大大拓展了原料选择空间。

氧化酰胺合成酶的底物谱拓展及酶级联体系开发

从实验室到药厂：

明星药物的绿色重生

基于这一逻辑，研究人员对以电影《我不是药神》描述的抗白血病明星药物伊马替尼（格列卫）作为代表性的药物分子的合成路线进行了从头设计。与传统以羧酸为核心的方法相比，新策略减少了反应步骤、降低了副产物生成，提升了原子经济性，展示了在药物工业制造中的巨大潜力。

新型化学酶法合成伊马替尼关键中间体

小键连接大世界：

生物制造的新篇章

这项突破不仅为百年经典化学反应注入了新活力，更在国家将生物制造作为新质生产力之一的背景下，展现了基础科学向产业应用转化的巨大潜力。雷晓光团队在分子世界里开辟的这条“隐蔽高速公路”，正引领着我们走向更精准、更绿色、更可持续的药物制造未来。

本研究由北京大学化学与分子工程学院、北大-清华生命科学联合中心雷晓光教授作为独立通讯作者领导。高磊博士、邱祥博士、杨军博士和胡康德龙博士为共同第一作者。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委员会等资助，并与瑞士诺华制药公司长期合作，已在药物分子的工业化绿色合成中广泛应用。

来源 | 北京大学融媒体中心、北京大学化学与分子工程学院、北京大学科学研究部

编辑 | 马诗尧、吴卓颖

排版 | 王俊晔

责编 | 曹梦瑶

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